十二指肠溃疡的主要临床表现为上腹部疼痛，可为钝痛、灼痛、胀痛或剧痛，也可表现为仅在饥饿时隐痛不适。典型者表现为轻度或中度剑突下持续性疼痛，可被制酸剂或进食缓解。临床上约有2/3的疼痛呈节律性：早餐后1～3小时开始出现上腹痛，如不服药或进食则要持续至午餐后才缓解。食后2～4小时又痛，也须进餐来缓解。约半数患者有午夜痛，病人常可痛醒。节律性疼痛大多持续几周，随着缓解数月，可反复发生。
1.典型表现
消化性溃疡主要症状为上腹疼痛或消化不良。疼痛位于上腹部中线偏右，部位较为局限。患者常常将疼痛描述为“咬蚀样”(gnawing)或“饥饿样”。疼痛具有明显的节律性，可因进食食物或服用抗酸药而缓解，常在餐后1～3h(饮食刺激胃酸持续分泌3～4h，而食物完全从胃排空约2h)再发。患者常在凌晨1:00～3:00点于睡眠中疼醒，尤其是对那些睡前吃零食者。
疼痛可向右季肋区或右背部放射，若无合并症很少发生放射性疼痛。持续的后背痛常预示后壁溃疡的穿透。溃疡病疼痛的另一个主要特点是它的周期性，即间隔数周到数月常可复发。加重期腹痛常每天发作，持续数周后缓解，直至下一次复发。发病多在秋末春初。由于进食常可缓解疼痛，十二指肠患者常喜欢吃零食，其体重常略高于正常人。
十二指肠溃疡患者，如腹痛明显加剧并扩散至全腹部，常提示溃疡已经穿孔。常随之很快出现肠鸣音消失及大面积的反跳痛。同样，疼痛失去正常的节律而转变为持续性疼痛常提示穿透可能。
某些慢性十二指肠溃疡患者，可出现“口腔内涌水症状”(water-brash)，即口腔内突然充满清亮、无色、无味的液体(如唾液)。这与胃食管反流导致的胃内容物流入口腔不同(胃内容物有色且有酸苦味)，不应将两者混淆。胃食管反流症状如反酸、烧心等在溃疡病患者中并不少见，尤其见于那些合并不同程度胃排空障碍的患者。
不过，烧心乃是胃食管反流的表现，而非十二指肠溃疡的表现。体格检查一般无异常发现，在急性溃疡发作期，可出现上腹部轻压痛，压痛点常位于上腹正中偏右2.5cm或更多。检查大便潜血是必要的，如发现潜血，应进一步检查，不宜延迟。
2.非典型表现
十二指肠溃疡患者中非典型病例十分常见。事实上，“典型表现”仅见于少数病例，而非衡量的尺度。因此，单纯依靠病史和体格检查来诊断或鉴别十二指肠溃疡并不可靠。许多患者没有明确的腹痛，或疼痛定位模糊。患者可完全没症状，或仅主诉“消化不良”或隐隐的消化不良症状。这些症状非常不特异，很大部分并非溃疡所致。
不足1%的十二指肠球部溃疡及稍高比例的球后及空肠溃疡的发病与潜在的高胃酸分泌状态有关，例如Zollinger-Ellison综合征、胃窦旷置综合征、系统性肥大细胞贮积症、粒细胞性白血病、甲状旁腺功能亢进或小肠切除术后。
临床提示可能存在这种病变的表现有：腹泻、体重下降、胃内pH持续接近1.0。有明确的高胃酸表现而无其他症状时，还需测定空腹血清胃泌素及血钙辅助诊断。这些检查在临床实践中用得很少，且如果没有对胃酸分泌进行仔细研究，常很难作出解释。
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