MDS发病率随着年龄增长而上升，这提示内在导致造血功能衰老的因素在MDS发病机制中起作用。环境和遗传因素也起一定作用。肿瘤化疗中应用的基因毒性药物是高危因素。病例对照研究表明，霍奇金淋巴瘤(HD)、NHL和其它肿瘤患者应用烷化剂后，继发MDS和AML的发病率明显上升，并在5年左右达到峰值。70% 以上的继发性AML患者可观察到病态造血。化疗药物中烷化剂的累积危险度最高，并同累积剂量、化疗时间、烷化剂类型和治疗强度相关。放疗也具有一定危险性。年龄大于40岁复发或化疗时间长的患者危险度更高。烷化剂治疗后发生继发MDS的危险度在10年时为3%-4%，随后逐渐下降。强烈化疗的HD患者的累积危险率可达到10%左右。无论是原发还是继发MDS，男性发病率均高于女性，这可能与环境暴露方式不同或雄激素对造血刺激产生的影响有关。脾切除可能会导致MDS发病率上升。
拓扑异构酶Ⅱ抑制剂如蒽环类药物、表鬼臼毒素、依托泊甙也是导致髓系肿瘤的危险因素。此类药物导致的AML部分没有MDS前期，多发生在治疗后1-3年，可有3号染色体异常。与放射线和烷化剂不同，拓扑异构酶导致的MDS多伴有11q23染色体易位。其它原因导致的继发MDS大多为5号或7号染色体异常。
原发性和继发性MDS在染色体异常上的共性提示它们在发病机制上具有相似性。虽然只有不到15%的MDS患者既往有细胞毒性药物应用史，但职业或环境暴露于潜在基因毒性药物可能导致了疾病的发生。长期接触苯可导致包括MDS在内的髓系肿瘤的发病率上升5-20倍，与烷化剂相同，发病率与接触时间和强度成正相关。流行病学资料显示其它物质，如溶剂、石化产品和杀虫剂等都是MDS或AML的高危因素。病例对照研究也显示长期大量接触石化产品和溶剂，原发MDS的发病率明显上升。吸烟也是MDS的危险因素之一。
基因多态性导致化学突变剂解毒能力降低，从而直接增加了不同个体发生MDS的易感性。如谷胱苷肽S转移酶(GST)能使谷胱苷肽与DNA电子共价结合，编码该酶的基因具有广泛多态性，因而产生的酶在功能上也具有多态性。病例对照研究显示GSTθ裸型和GSTμ裸型者MDS发病率上升，可达到正常人的四倍。GST裸型导致对化疗药物和环境毒物的敏感性增加。另外，微粒体环氧化物水解酶(HYL1)多态性增高和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸奎宁氧化还原酶(NQO1)多态性降低也同AML发病相关。因此，解毒相关酶先天或后天缺陷可能增加MDS发病危险性。
大多数成人MDS患者没有家族史，也缺乏确定的遗传易感性。MDS在50岁以下人群中不是常见病，但50岁以下是遗传性疾病的多发年龄。有报道在550例成人MDS中，50岁以下者只占7%。其中14%年轻患者有MDS家族史，有家族史者比例较老年组高35倍。MDS在儿童中也少见，其中1/3具有遗传易感性。最常见的遗传病是21三体。Down综合征儿童发生急性巨核细胞白血病的机率较正常儿童高10-30倍，1%的Down综合征儿童发生急性巨核细胞白血病。其中50%以上患儿前期发生MDS，伴有+8或-7等染色体异常。其它遗传因素包括DNA修复缺陷综合征Fanconi贫血、共济失调-毛细血管扩张、Bloom综合征。先天性疾病如神经纤维瘤病、先天性粒细胞减少症、Kostmann粒细胞缺乏症和Shwachman-Diamond综合征都是MDS的高危因素。恶性转化的Kostmann综合征患者粒系祖细胞G-CSF受体发生突变。
MDS发病机制有三个特点：
①单克隆造血：间期细胞遗传学、X染色体失活和等位基因多态性分析证实MDS来源于多种潜能造血祖细胞克隆性扩增的结果，这种多能祖细胞能向粒、单核、红、巨核细胞分化。虽然最初的研究显示，MDS克隆累积B淋巴细胞，但最近研究发现这种情况较少。单克隆造血导致了细胞成分改变，如细胞膜上造血因子受体、细胞分化抗原异常，胞浆中各种酶异常，细胞核染色体核型改变。成分改变又导致了细胞分化、成熟等功能上的异常，如各种造血细胞形成异常而导致的病态造血和无效造血。
②免疫功能妥协：其主要表现在机体免疫系统针对MDS单克隆细胞不能形成足够有效的免疫监视和免疫清除，导致MDS单克隆细胞不断增殖。其原因可能与导致骨髓造血克隆MDS变的因子同时损伤淋巴细胞系功能或淋巴细胞系也源自更高阶段的MDS克隆有关。
③转归趋癌性。MDS单克隆细胞受免疫功能等影响有三种结局。一种情况是免疫功能低下，MDS克隆细胞具有增殖优势，逐步成癌;一种情况是免疫功能与MDS克隆细胞处于平衡状态，MDS克隆在很长时间内不发展成为白血病，但由于MDS克隆的持续存在和免疫系统不断攻击，导致血细胞减少，产生各种并发症，使患者在转变为白血病前死亡;第三种情况是免疫系统有效地清除了MDS克隆，患者为健康人表现，目前技术不能检测到这种情况。
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