原发性硬化性胆管炎
原发性硬化性胆管炎是一种少见的进行性的胆道病变。其病情发展最后导致胆道闭塞和严重的阻塞性黄疸，预后很差。目前对它的病因和发病机理还不太了解，感染和自身免疫可能与本病有关。本病多发成年人，男多于女，儿童偶见。根据统计，从得出诊断后到死亡平均生存时间为六年。此病常伴有一些全身性疾病，如慢性胰腺炎，甲状腺炎，腹膜后纤维化，纵隔纤维化，溃疡性结肠炎，局限性肠炎，眼眶假性肿瘤，脉管炎和免疫缺陷疾病等。本病治疗主要是改善胆汁引流，阻止或逆转导致炎症或硬化的因素对症处理。虽然外科治疗可能改善胆汁引流，缓解临床症状，但不少病人肝胆管和肝脏的病变往往呈进行性，最终发展为胆汁性肝硬化，门脉高压并肝衰，或消化道出血死亡。
原发性硬化性胆管炎又称狭窄性胆管炎实质上不是一种化脓性疾病。是一病因不明，以肝内外胆管的慢性纤维化狭窄和闭塞为其特征临床上较少见。它不同于胆管结石，肿瘤或胆管损伤后继发的硬化性胆管炎（或称为继发性胆管狭窄）原发性硬化性胆管炎一般无胆石，亦无胆管手术史，不少病例同时伴有溃疡性结肠炎少数人还伴有纤维性甲状腺炎及后腹膜纤维化等疾病。发病年龄多数为30～50岁，男性多于女性目前认为细菌和病毒感染，免疫功能异常以及某些先天性遗传因素是本症可能的发病因素。
疾病病因
原发性硬化性胆管炎
1、感染因素 PSC病因至今未明，感染因素是较早观点之一。见于PSC常伴发炎性肠病（infiamma-（toryboweldisease，IBD），一般报道在70%左右，其中以溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis，UC）最多见，克隆氏病较少，认为细菌及其毒素通过炎性病变肠壁经门静脉至胆管周围而发病。然亦有不支持细菌假说的证据：从未观察到PSC有典型的细菌性门静脉炎表现；肝门管区少见中性白细胞浸润；未发现细菌性肝脓肿；UC发生PSC者仅占5%；不少PSC伴UC者是在确诊PSC数年后发生UC；PSC病变发展不因UC行结、直肠切除治愈而停止。在免疫受损者中，巨细胞病（cytomegalovirus，CMV）可引起硬化性胆管炎，经Mehal等应用敏感的PCR技术检测肝组织，已否定CMV是PSC病因。
2、肠毒素吸收因素如上所述，PSC和IBD密切相关，炎症性肠病作为潜在致病因素早已引起注意。推测炎症肠粘膜屏障通透性增高，细菌内毒素、毒性胆酸吸收增多，激活肝内Kupffer细胞使肿瘤坏死因子（TNF）产生增多，导致类似PSC病理变化的胆管破坏和增生。在动物研究中，许多药物如抗生素、细菌细胞壁成分抗体及肿瘤坏死因子抑制剂可以阻断实验动物的PSC病理变化。对于IBD发病率、发病时间、疾病的严重程度和PSC在时间上不一致问题如：25%PSC患者结肠正常，PSC发生于结肠病之前，切除结肠后对PSC病程并无影响等，新近有学者提出参与免疫反应的部分淋巴细胞有记忆功能，早期激活后静止下来，以后再遇刺激时启动疾病发生。上述观点虽可解释两者关系的部分矛盾现象，尚无直接证据证明IBD是PSC直接病因，最合理解释是两种不同器官对共同病因的病理生理反应差异。
原发性硬化性胆管炎
3、遗传因素PSC在家族成员集中发病现象与HLA密切相关的事实提示遗传因素在PSC发病中的重要作用。与PSC有关的HLA等位基因较多，它们在PSC发生、发展中可能起着不同作用。HLA-B8见于60%～80%的PSC患者，HLA-DRB1和DRw52a可能决定了PSC的遗传易感性，而DR4的存在是病情迅速恶化的标志。有报道PSC与TNF-α受体基因的多态性有关，TNF-α基因第308位上的碱基G取代A与PSC易感性明显相关。基质金属蛋白酶（MMP-3）的多态性可能同时影响本病的易感性和疾病的发展。另有文献显示MICA-002碱基能明显降低发生PSC的危险性而MICA-008能增加发生PSC的危险性。以上众多的事实提示PSC的发生和发展有其内在的遗传基础。
4、免疫因素目前更看重免疫机制，在细胞免疫方面，发现肝门管区及胆管周围浸润的炎性细胞均以T淋巴细胞为主，门管区多数是具有免疫辅助诱导功能的T淋巴细胞亚型CD4，胆管周围主要聚集有抑制免疫和细胞毒性的另一亚型CD8细胞。正常人的胆管上皮皆由HLA-Ⅰ级抗原表达，研究发现PSC患者的胆管上皮由HLA-Ⅱ级抗原—DR表达，但在部分原发性胆汁性肝硬变（primarybiliarycirrhosis，PBC）及各种原因所致的肝外胆管梗阻者，胆管上皮中也有相同异常发现，胆管上皮的HLA-DR颗粒与PSC发病关系尚不清楚。体液免疫方面的证据多为非特异性：PSC患者血中各种免疫球蛋白水平不同程度升高；抗细胞核因子及抗平滑肌抗体阳性；血液和胆汁中的免疫复合物水平增高及廓清受损；血中多发现抗中性粒细胞浆抗体（antineutrophilcytoplasmicantibody，ANCA）。有研究发现，一种仅表位于肝外胆管上皮和结肠上皮的肽类物质，在16例PSC中约2/3的血清检测为阳性，而其他肝病及继发性肝外胆管狭窄者检测均为阴性，其病理生理作用还不清楚。
5、胆管缺血因素胆管缺血可造成缺血性坏死，导致胆管纤维化和硬化，出现淤胆和PSC的影象学和组织学变化，常出现于介入化疗、肝移植和胆囊切除术后。严格意义上讲胆管缺血所致硬化性胆管炎不属PSC范畴。虽然各种致病因子都可能在PSC发病机制中发挥作用，但不同阶段可能有一种或多种因素发挥主要作用。
临床表现
原发性硬化性胆管炎
原发性硬化性胆管炎多见于年轻男性，而且往往与炎性肠病，尤其是溃疡性结肠炎有关。其起病一般呈隐匿性，可有渐进性加重的乏力，瘙痒和黄疸。以右上腹疼痛和发热为表现的进行性胆管炎发作不常见。一些患者可有肝脾肿大或有肝硬化的表现。该病后期呈门脉高压，腹水，肝功能衰竭等肝硬化失代偿期表现。
主要是梗阻性黄疸，呈进行性的缓慢过程。一般无上腹绞痛病史，仅有上腹不适和用痛，伴有明显的皮肤搔痒，有食欲减退、恶心和乏力等，少数病人可畏寒和发热。白细胞检查见淋巴细胞和嗜酸性细胞增多，血清、胆红素、碱性磷酯酶和r-谷氨醯转肽酶值均有升高，谷丙转氨酶轻度增高，IgM高于正常。部分病人的抗核抗体和平滑肌抗体为阳性，抗线粒体抗体为阴性，肝和尿含铜量增高。
疾病诊断
原发性硬化性胆管炎
PSC患病率不详，以男性为多（男女之比约2:1），中位发病年龄小于40岁。典型症状有黄疸和瘙痒，以及非特异性症状如疲乏、纳差、恶心、体重下降等。很多病人在诊断时没有症状，但以后都会出现，晚期有肝硬化、肝功能衰竭、门脉高压等表现。大多数病人伴有炎症性肠病（IBD），其中以溃疡性结肠炎多见。
1、血液检查大多数病人肝功能检验显示有瘀胆、AKP升高及转氨酶轻度增高。随着疾病进展，血清胆红素逐渐增高，血清白蛋白下降，血清铜蓝蛋白增高，高球蛋白血症，其中以IgM升高为多，自身抗体滴度也增高。曾认为核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（p～ANCA）对诊断PSC有一定价值，但目前发现其他肝病，如自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化等病人其阳性率更高。
2、组织学改变大多数病人肝脏组织学改变非特异性，故肝活检对PSC诊断价值不大，但可提示PSC及其组织学分期。本病组织学改变包括：胆管周围纤维化，汇管区炎症，汇管周围性肝炎和肝实质改变。随着疾病进展，汇管区纤维化增加。小叶间胆管减少，小叶间隔形成及最终形成胆汁性肝硬化表现。根据异常程度，组织学上可分为Ⅰ～Ⅳ期。第Ⅳ期为胆汁瘀积性肝硬化。
3、放射学检查ERCP是目前诊断PSC最佳方法。经皮肝穿刺胆道造影（PTC）一般用于内镜检查失败者。核磁共振胆道造影（MRCP）是一项有潜力检查，但还需提高其成像质量。PSC特征性的放射学表现为胆管不规则、多发局部狭窄和扩张，胆道弥漫性狭窄伴正常扩张段形成典型的“串珠状”改变。最近欧洲5个医学中心对394例病人进行研究，其中73%累及肝内和肝外胆管，仅有肝内胆管改变者小于1%，仅有肝外胆管改变者为20%。有一种称之为“小胆管”PSC，其诊断非常困难，因为受累胆管太小，以至ERCP不能显示其异常。这种病人伴有IBD，肝功能检验显示瘀胆表现；肝活检与通常PSC相似。儿童PSC诊断比较困难，因为许多表现更象自身免疫性肝炎，在与后者鉴别时，应多做ERCP检查，特别是伴IBD者。
自然病程
原发性硬化性胆管炎
1、无症状与有症状者 内镜技术的发展使越来越多的无症状病例得以诊断，PSC与IBD的强烈相关性促使医师对肝功能异常的IBD患者进行筛查，从而使越来越多的患者被早期诊断。
最新报道的无症状PSC患者占45%，与早期报道的10%～25%有所差异。总体而言，有症状与无症状的PSC患者在IBD发生率、起病平均年龄与男女比值方面并无差异。然而，Broome等对134名无症状患者与171名有症状患者进行比较发现，前者相对年轻，多见于男性，与IBD的关系更为密切，肝外胆管的累及较少。
2、复发PSC 复发是PSC患者移植后公认的并发症，发生率为6%～37%。巨细胞病毒性肝炎、男性、结肠未受累、受P供体性别错配、使用鼠单克隆抗体2CD3以及激素抵抗性排斥反应与复发成正相关。尽管对其危险因素仍存在争议，但出现以下情况应高度怀疑PSC复发：移植90d后出现明显的非吻合性狭窄，伴AKP持续高于2倍正常值上限，排除ABO血型不合、肝动脉血栓或狭窄等情况。
3、小胆管PSC 约5%～10%的PSC患者表现为孤立的小胆管病变。小胆管PSC具有典型的PSC生化与组织学改变，但胆管造影正常。其PSC预后较好，但仍是一个进展性疾病，发展为大胆管PSC的比例仍未可知。
4、重叠自身免疫性肝炎（AIH） PSC重叠AIH在成人与小儿中都有报道。发生率大相径庭（7.6%～53.8%）。这类患者可能对免疫抑制剂有反应。明确诊断直接关系到治疗的选择。
临床上出现以下情况考虑重叠综合征的可能。年轻患者肝活检提示明显的界板性肝炎，血清IgG显著升高，自身抗体阳性，血清碱性磷酸酶升高但低于正常上限的2倍。当然，不能单靠这些非特异性的特征作出合并AIH的诊断。
5、儿童 尽管有2岁以内的病例报道，但PSC多在20岁初被诊断。男孩患病多于女孩，50%～80%合并IBD，近1P3的患者重叠AIH，除了肝活检提示的界板性肝炎，这些患者通常有较高的IgG水平，自身抗体阳性。儿童PSC的存活率较低，通常需要肝移植。低血小板计数、脾肿大、年龄较大与低生存率独立相关。
症状治疗
原发性硬化性胆管炎
1、乏力：乏力在淤胆性肝病中的病因未明，尚无特别有效的治疗方法，包括UDCA。有人猜测其可能与抑郁相关，但一项用氟伏沙明（一种选择性52羟色胺再摄取抑制剂）治疗的随机安慰剂对照试验经过6周观察，发现其对乏力或生活质量指数无益。最近报道的数据显示，93名PSC患者的乏力积分明显低于普通人群，提示人们可能过分强调了这类患者的乏力症状。
2、瘙痒：胆汁酸结合树脂、考来烯胺对继发于胆汁淤积的瘙痒十分有效，且不良反应少，应被列为治疗的一线用药。阿片类拮抗剂能阻止淤胆时过多的内源性阿片类激动剂的作用，对淤胆相关性瘙痒有效。所有阿片类拮抗剂（纳美芬、纳洛酮、纳屈酮）在首次使用时都会出现戒断反应，但通常会在持续给药2～3d后消失。昂丹司琼（52羟色胺受体拮抗剂）可显著改善瘙痒分值（视觉模拟评分法），但有待临床实践的评估。利福平是缓解淤胆性肝病瘙痒症状的有效药物，其作用模式为介导微粒体药物氧化系统的酶类，促进内源性致痒性物质代谢；其在肠腔内也有直接的抗微生物作用，从而改变次级胆汁酸的合成。但是利福平的使用在很大程度上受限于严重的特异性高敏反应及其作为酶诱导剂与合用药物的相互作用。
3、骨质疏松：PSC患者存在各种骨质疏松的危险因素；肝硬化、胆汁淤积以及皮质激素的使用等。研究者建议应给以下慢性肝病患者进行骨密度测定：临床或组织学证明的肝硬化；胆红素大于正常上限3倍并持续6个月。同时应纠正患者的一般生活习惯，如限制饮酒、定期进行负重练习、戒烟、合理饮食避免低体重指数，补充钙与维生素D等。另外，如果髋部或脊柱的T2scores《2.5，对绝经后妇女应行激素替代治疗，对性腺功能减退症的男性应考虑经皮使用睾酮。二磷酸盐可与激素替代治疗同时应用，也可作为无性腺功能减退的患者的用药选择。这些方法只是用于治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC）的经验的外推，尚无循证支持。
4、脂溶性维生素缺乏：脂溶性维生素缺乏在淤胆性肝病中备受关注，但其临床重要性仍存在争论。MayoClinic对1995年参加其试验的病人进行评估，发现维生素A、D、E缺乏者分别占40%、14%、2%。另一项试验对72名移植前PSC患者进行评估，其维生素缺失程度更为严重（缺乏维生素A、D、E者分别占82%、57%、43%）。因此，医师应重视PSC患者脂溶性维生素的缺乏，并予以适量补充。
治疗方法
原发性硬化性胆管炎
目前尚缺乏特效的治疗方法。外科治疗的目的是引流胆汁，使胆管减压，以减轻肝脏损害。在手术探查胆道时，须作胆管壁和肝活检，并作术中胆道造影和胆汁的需氧及厌氧菌培养。对局限性狭窄者可行狭窄处扩张，放入T形管、导尿管或塑料管及撑引流，引流管可自胆管切口或肝面引出。引流管最好留置1年以上，也有人主张长期留置，甚至终生保留。
有时肝外胆管管腔太细，置管引流也会发生困难和失败。虽有主张在狭窄的胆管上作胆肠内引流术的，但多因技术困难，减压效果不理想，很少被人采用。一般认为如病人经内科药物治疗后好转或已发展有胆汁性肝硬化者，不宜作手术治疗。有认为如病人伴有活动性溃疡性结肠炎时，作结肠切除术可能对稳定原发性硬化性胆管炎的病情有一定的帮助。近年来，已有人采用经内窥镜或经皮肝穿刺途径作插管和作胆管气囊扩张术，但成功率不高。内科治疗主要是长期应用类固醇激素药物，可缓解症状，但一般不改变其病程。早期效果较好，后期效果不理想。广谱抗生素能控制胆管急性炎症的发作，可与激素联合应用。也有人用免疫抑制剂如硫唑嘌呤等治疗，但疗效不肯定。
