膀胱癌的发病是一个多因素混合、多基因参与、多步骤形成的过程，异常基因型的积累加上外在环境的作用最终导致恶性表型的出现。目前比较公认的观点是病毒或某些化学致癌物作用于人体，使原癌基因激活成癌基因，抑癌基因失活而致癌。80%以上的膀胱癌发病与致癌的危险因素相关。
吸烟和职业接触芳香胺是目前明确的膀胱癌危险因素。吸烟者患膀胱癌的危险性是不吸烟者的2～4倍, 发病危险与吸烟数量、持续时间和吸入程度有关。西方国家约一半的膀胱癌与吸烟有关。烟草中能导致膀胱癌的特异性致癌物尚未被确定，研究显示烟雾中存在的亚硝胺、2-萘胺和对氨基联苯增加了吸烟者尿中色氨酸的代谢产物。某些职业，如从事芳香胺，染料，橡胶，铝，皮革生产的工人，油漆工和经常使用染料者可以增加膀胱癌患病的危险性，主要原因之一是接触了2-萘胺和联苯胺等芳香胺物质。
除了上述两大因素外，其他与膀胱癌发病有关的危险因素包括：
①饮水中的致癌物，饮用经氯消毒并且含有氯化副产物的自来水，可使膀胱癌危险性增加;我国台湾和南美阿根廷的饮用水中的砷污染也与膀胱癌危险性增加有关。
②咖啡，饮咖啡者的膀胱癌危险性高于不饮者，但两者无剂量和时间趋势，流行病学研究的结果已排除咖啡与膀胱癌之间的强相关性，但不排除两者之间相关。
③尿道疾病，尿道上皮长期受到慢性刺激或人体代谢产物使尿中致癌物水平增高，可使尿路上皮增殖后癌变，例如膀胱鳞癌与埃及血吸虫感染或膀胱结石有关。
④药物，大量服用含非那西汀的止痛药可使膀胱癌危险性增加，目前该药已停售。用环磷酰胺治疗的淋巴瘤患者膀胱癌发病的危险性可增高几倍，且肿瘤常为浸润性。
⑤人工甜味剂，70年代末的研究报道甜味剂可使男性膀胱癌危险性增加60%，但此后的研究未能证实该相关性，故目前国际癌症研究机构已不再将甜味剂列入人类膀胱癌的致癌物质。
⑥家族史，膀胱癌患者的直系亲属患膀胱癌的危险性约为无家族史者的2倍，年轻膀胱癌患者的直系亲属危险性更高。此外，有研究显示大量摄入液体、蔬菜和水果，可使膀胱癌的发病危险降低。我国人群膀胱癌发病的主要危险因素为吸烟、职业接触芳香胺、膀胱癌家族史、饮用酒精与咖啡以及性别。
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