药物性皮炎是怎么回事

热门文章排行榜 >>2012-05-18 10:43来源:99健康网
导语

药物性皮炎的发病率约在1%~3%之间,十分准确的统计尚不肯定,但随着药品种类的增加,仍有增长趋势,所涉及的致病药物中以抗生素为多,其次为解热镇痛类、安眠镇静类等,近年来中草药引起者不断有报告。

  (一)发病原因

  (一)药物进入人体途径 包括口服、注射、灌注、点眼、滴鼻、漱口、含化、喷雾、吸入、外用、药熏、阴道及膀胱冲洗等。

  (二)引起药疹常见的药物

  1.砷剂 几次注射以后,可以出现。由于过敏的急性中毒症状,有的长期应用以后,才出现皮疹。皮损往往为广泛的大疱、丘疹、脓疱,严重时可引起剥脱性皮炎,少数人可引起副银屑病、扁平苔藓、玫瑰糠疹或点斑状色沉着斑等损害。

  2.解热止痛药类 常引起猩红热样或麻疹样红斑,固定性红斑、剥脱性皮炎等损害。

  3.安眠镇静药类 麻疹样红斑、血管性水肿、多形红斑、扁平苔藓样皮炎、固定型药疹及剥脱性皮炎。

  4.抗生素类 尤其是青霉素的注射可引起过敏休克反应,迟缓反应表现瘙痒症,麻疹样红斑,荨麻疹及血管性水肿,甚至剥脱性皮炎。

  5.类固醇皮质激素类 猩红热样或麻疹样红斑、药斑狼疮样皮疹、固定性红斑,严重的是剥脱性皮炎、恶性大疱性红斑或中毒性表皮松解的表现。有的粒细胞减少症或固有障碍性贫血死亡

  6.免疫抑制剂和抗肿瘤制剂 常引起脱发,剥脱性皮炎、黄疸及嗜中性粒细胞减少或粒性细胞减少。

  7.中药 中药引起过敏反应逐渐增多。最常见,荨麻疹、麻疹样红斑、固定性药疹及口腔粘膜糜烂。

  (二)发病机制

  药物性皮炎的发病机制较复杂,可通过免疫或非免疫机制发生。

  1.免疫性药物反应的病理机制 即变态反应,多数药疹由变态反应机制引起。引起免疫性药物反应的药物有些是大分子物质,属全抗原,如血清、疫苗及生物脏器和蛋白制品等。而多数药物是低分子量化合物,属半抗原或不全抗原,本身无抗原性,必须在机体内与载体蛋白或组织蛋白共价结合后成为全抗原,才具抗原性而引起药物变态反应。另外,药物本身可与蛋白质载体结合成全抗原,也有的药物是由其降解产物或其在体内的代谢产物与蛋白质载体结合成全抗原。药物由于其化学结构不同,在机体内的代谢产物也各异,药物中还含有各种杂质成分,也可引起变态反应(如胰岛素及ACTH等),因此药疹的发病机制和症状均较复杂,常常一种药物可引起不同的皮疹和症状,而同一种皮疹和症状又可由不同的药物引起。一般变态反应性药疹发生的机制有以下4型:

  (1)Ⅰ型变态反应:即IgE介导的药物反应,速发型反应可发生在应用药物后数分钟内,以青霉素发生率高,临床上皮肤、消化道、呼吸道、心血管均可受累,一般有程度不等的瘙痒、荨麻疹、支气管痉挛和喉水肿,严重时可引起过敏性休克或死亡。主要是肥大细胞、嗜碱性粒细胞释放各种化学介质所致,这些介质包括组胺、腺苷、类脂如淋因子、前列腺素、血小板活化因子以及各种酶。

  (2)Ⅱ型变态反应:为药物诱导的细胞毒反应,该反应可累及各种器官包括肾、心、肺、肝、肌肉、外周神经、造血系统等。有3种可能机制:

  ①药物直接与组织发生反应而在细胞表面形成半抗原簇,提高细胞对抗体易感性而遭受抗体或淋巴细胞介导的毒性反应。

  ②药物抗体复合物可结合于细胞表面而损伤细胞。

  ③药物可诱导抗组织特异性抗原的免疫反应,如服用α甲基多巴的患者可形成抗红细胞抗原的抗体。细胞毒反应常累及造血系统如血小板、红细胞。

  (3)Ⅲ型变态反应:即免疫复合物介导的药物反应,该型特点为发热、关节炎、肾炎、神经炎、水肿、荨麻疹和斑疹。引起上述反应必须是抗原在循环中长期存留,形成抗原抗体复合物。血清病是由该机制所引起,血清病发生于药物进入6 天或更长,潜伏期也就是抗体合成所需的时间。产生免疫复合物型反应的抗体主要是IgG、IgM。能产生类似血清病样反应的药物包括青霉素、磺胺、硫氧嘧啶、胆囊造影剂、染料、二苯基乙内酰胺、对氨基水杨酸、链霉素等。

  (4)Ⅳ型变态反应:即细胞介导的迟发型反应,此型在局部接触药物发生皮肤过敏反应中已得到证实。麻疹样药疹、湿疹型药疹、接触性皮炎及肺部过敏性胸膜炎中细胞介导的迟发型过敏反应机制起重要作用。

  近年来,在发疹型药疹的发病机制研究中不断有进展,目前已对其致敏淋巴细胞、特异性抗体及其与郎汉斯细胞(Langerhans cells)关系以及某些炎症因子作用有了较深入的研究。

  2.影响药物变态反应的因素 药物引起变态反应,只有少数人会发生,如用过青霉素患者多数可产生青霉素抗体,再次应用青霉素时并非都出现药物反应。因此导致发生变态反应性药疹,其间受许多因素影响。

  (1)与病毒感染关系:病毒感染提高了药疹尤其是发疹性药疹的发生率。观察发现,在急Epstein Barr virus(EBV)感染的患者,应用氨苄西林(氨苄青霉素)治疗,药疹发生率可高达80%~100%,以后又发现在巨细胞病毒(cytomegalovirus, CMV)感染者发生率也增高。可能与两个因素有关,一是病毒感染可通过损伤细胞药物代谢酶的活性而引起获得性药物代谢异常,二是由于病毒感染提高了非特异性细胞毒性反应而致。

  (2)药物的特性:分子量和结构复杂性增加,其抗原性增加,这些属于大分子药物,如蛋白、肽类激素。多数药物是小分子,分子量小于1000Dal,只能作为半抗原,需与体内组织大分子结合形成完全抗原引起变态反应,单独小分子药物不能诱导发生变态反应。

  (3)用药方法及个体差异:用药途径影响免疫反应的性质,皮肤外用药一般发生迟发性变态反应,而口腔和鼻腔用药则分泌IgG、IgA,少有IgM。一些抗原(如毒葛)外用于皮肤易致敏,但用于口服或黏膜表面则不致敏。静脉用药是临床引起过敏反应的常见给药途径,与胃肠给药相比,口服β-内酰胺(lactam)抗生素则较少引起反应。另外,个体代谢存在变异,吸收代谢及用药程度可改变免疫反应,如在肼苯达嗪代谢乙酰化过程较慢的患者中,该药可引起与ANA形成相关的狼疮样综合征,而在其他药物代谢正常的患者则不常出现上述症状。

  (4)遗传因素:药物在体内可通过氧化、还原、水解和结合而代谢,与代谢有关的各种酶在遗传基础上发生变化,如机体中某些药物代谢酶如乙酰化酶、谷胧甘肤S转移酶、环氧化物水解酶等缺陷,则这种物质的产生与细胞对它们的代谢会发生不平衡,因而引起机体反应,另外这些中间产物还可与细胞中大分子蛋白质发生共价结合引起变态反应。有研究发现药疹的发生与人类白细胞抗原(HLA)类型有关,如嗦吟醇药疹的发生就与 HLA 密切相关。也有认为有些人胃肠道中分泌IgA遗传性缺乏,易受细菌侵袭而破坏,蛋白性物质进入体内易发生过敏反应,这些受遗传因素发病者也叫做特异体质。

  3.光感作用 有些药物具光敏性,在同时有紫外线照射下才发生反应。光感作用有两种,即光变态反应和光毒性反应。光变态反应是光线改变了药物半抗原本身或改变抗原结合蛋白载体,形成一种完整的光抗原而产生变态反应,药物本身无害,一般与剂量无关。这种反应可持续很久,停药后患者即使无日光作用,也常保持过敏状态。光毒反应常表现为加重的晒斑,在药物首次应用时即可发生,发生率和严重性呈剂量依赖性,与照光量亦相关。体外证实有3种药理性机制:

  (1)兴奋状态光毒分子与生物靶形成共价化合物直接作用于靶组织;

  (2)光毒分子吸收质子形成稳定的光产物对生物基质有毒作用;

  (3)光毒分子在光刺激下将能量转给氧分子,形成有毒性的活化氧如单氧、超氧及氢化氧。有研究提示,循环中效应细胞和血清蛋白依赖系统起关键作用。引起光感作用的药物有50余种、5大类,包括磺胺及其衍生物、吩噻嗪类、四环素族、补骨脂类、其他如灰黄霉素、抗组胺药等。亦有报道萘啶酸(nalidixic acid)、口服避孕药等亦可引起。

  4.药物的交叉过敏和多元过敏 交叉过敏是对在化学结构上类似的或含有同一基本结构的药物,均可引起过敏反应。如磺胺类药物有“苯胺”核心,对磺胺过敏者,亦可能对含有“苯胺”核心的其他药物,如普鲁卡因、对氨柳酸发生过敏。这时则在第一次用药后24h内即可发病,不需经过4~5天以上的潜伏期。多元过敏是指有些药疹患者,当在药疹发展至高峰时对其他多种药物也发生过敏,而这些药物的化学结构无相似之处。

  5.非免疫性药物反应的病理机制

  (1)免疫效应途径的非免疫活化:药物直接刺激发生临床上酷似的变态反应,但不依赖免疫的介导,常见有以下3种作用机制:

  ①药物可直接作用于肥大细胞和嗜酸性粒细胞释放介质,临床上表现为过敏性荨麻疹、血管性水肿。常见药物有鸦片类、多黏菌素B、四环素D、放射介质、左旋糖苷;

  ②直接活化补体,如放射造影剂引起的荨麻疹;

  ③花生四烯酸代谢异常,如阿司匹林及其他非激素类抗炎药的过敏样反应,其机制是抑制环氧化酶而干扰前列腺素合成,使花生四烯酸前列腺素减少。

  (2)药物过量:药物过量的表现大多数较为一致,是可以预测的,常为该药物药理作用的加重。但对药物吸收、代谢或排泄速度个体存在差异,故在常规剂量亦可出现。多见于老年人和肝、肾功能不良者。

  (3)累积毒性:常见药物或代谢产物在皮肤中累积,呈有色分布,如长期服用银、金、汞等,这些药物可在皮肤或黏膜中的吞噬细胞内沉淀。另外有些患者服用大剂量氯丙嗪后,药物或其代谢产物可与皮肤内色素结合。

  (4)药物的副作用:有些药物在产生正常治疗作用的同时出现一些副作用,如化疗时应用细胞毒药物引起脱发、胃肠疾病、出血凝血障碍等。

  (5)生态失衡:由于药物改变了皮肤黏膜、内脏正常菌群分布,抑制某些微生物生长,而另一些微生物过度生长,如应用广谱抗生素引起的口腔、外生殖道、内脏念珠菌病。

  (6)药物相互作用:有3种机制相互作用引起不良反应:

  ①竞争同样的蛋白结合位点,如阿司匹林或保泰松可取代香豆素,导致出血反应;

  ②一种药物可刺激或抑制另一种药物降解所需要的代谢酶;

  ③一种药物干扰另一种药物的排泄,如丙磺舒能减少肾脏对青霉素的排泄。

  (7)代谢改变:药物可改变机体的代谢状况以诱导发生皮肤反应。如苯妥英(大仑丁)干扰叶酸吸收代谢,增加患阿氟他口炎的危险,顺维甲酸可改变脂代谢,提高低密度脂蛋白水平引起黄瘤病。

  (8)加重原有的皮肤病:许多药物可加重已存在的皮肤病,如锂(lithium)能加重痤疮和银屑病,且有剂量依赖效应。β受体拮抗剂可诱发银屑病样皮炎;皮质激素停用后加重银屑病和变应性皮炎;多种药物可诱发或加重无皮肤表现的红斑狼疮,而西咪替丁(甲氰咪胍)可使皮肤红斑狼疮加重;顺维甲酸可加重酒渣等。

  (9)遗传性酶或蛋白质缺乏:遗传性酶缺乏可发生药物反应,已知有2种机制:

  ①清除药物毒性产物代谢的酶缺乏,如苯妥英(大仑丁)过敏性综合征即由于患者缺乏环氧化酶,该酶是苯妥英毒性产物代谢所必需。

  ②正常生化代谢所必需的酶不足,而药物可使其进一步减少,如在溶血血栓酶原蛋白C缺乏的杂合子患者中,香豆素引起皮肤坏死。

  中医认为,禀赋不耐,食入禁忌,蕴热中毒。或因脾湿不运,蕴湿化热感毒,湿热毒邪发于肌肤而致病。严重者毒热入营,可致气血两燔。

(责任编辑:实习廖颖萍)

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