血栓闭塞性脉管炎的病因至今尚不清楚，一般认为与下列因素有关：
（一）吸烟 综合国内外资料，血栓闭塞性脉管炎患者中吸烟者占60～95%。临床观察发现，戒烟能使血栓闭塞性脉管炎患者病情缓解，再度吸烟又可使病情恶化。Erb等在鼠的动物实验中发现，烟草浸出液能引起血管病变。Harkavy等用烟草浸出液作皮内试验发现，血栓闭塞性脉管炎患者阳性率达78～87%，而正常人仅为16～46%。但吸烟者中发生血栓闭塞性脉管炎毕竟还是少数，部分血栓闭塞性脉管炎患者亦无吸烟史。
因此，吸烟可能是血栓闭塞性脉管炎发病的一个重要因素，但不是唯一的病因。
（二）寒冷、潮湿、外伤 我国血栓闭塞性脉管炎的发病率以比较寒冷的北方为高。流行病学调查发现，80%的血栓闭塞性脉管炎患者发病前有受寒和受潮史;部分患者有外伤史。可能这些因素引起血管痉挛和血管内皮损伤，并导致血管炎症和血栓闭塞。
（三）感染、营养不良 临床观察发现，许多血栓闭塞性脉管炎患者有反复的霉菌感染史。Thompson发现血栓闭塞性脉管炎患者的皮肤毛菌素试验阳性率为80%，而对照组仅20%。Craven认为，人体对霉菌的免疫反应，诱发血液纤维蛋白原增高和高凝状态可能与血栓闭塞性脉管炎的发病有关。
许多国家的学者发现，血栓闭塞性脉管炎在经济收入和生活水平低下的人群中多见。Hill等分析了印尼的血栓闭塞性脉管炎后发现，大多数患者的饮食中缺乏蛋白质，尤其是必需氨基酸。还有人在作大白鼠试验时发现，饮食中缺乏VitB1和VitC可诱发大白鼠的血管炎。因此，蛋白质、维生素B1和维生素C缺乏可能与本病有关。
（四）激素紊乱 血栓闭塞性脉管炎患者绝大多数为男性（80～90%），而且都在青壮年时期发病。有人认为，前列腺功能紊乱或前列腺液丢失过多，可使体内具有扩张血管和抑制血小板聚集作用的前列腺素减少，并有可能使周围血管舒缩功能紊乱、血栓形成从而导致本病。
（五）遗传 血栓闭塞性脉管炎患者中1～5%有家族史。不少学者发现人类白细胞抗原（HLA）的某些特殊位点与血栓闭塞性脉管炎的发病有关。日本学者发现血栓闭塞性脉管炎的HLA-J-1-1阳性率为46%，而正常人仅18%。另有报道，血栓闭塞性脉管炎患者的HLA-BW54、HLA-BW52和HLA-A阳性率增高。其中HLA-J和HLA-BW54均受遗传因子支配。
（六）血管神经调节障碍 植物神经系统对内源性或外源性刺激的调节功能紊乱，可使血管容易处于痉挛状态。长期血管痉挛可使管壁受损、肥厚，容易形成血栓导致血管闭塞。
（七）自身免疫功能紊乱 近10余年，自身免疫因素在血栓闭塞性脉管炎发病中所起的作用日益受到重视。Gulati等发现血栓闭塞性脉管炎患者血清中ⅠgG、IgA、和ⅠgM明显增加，而补体CH50和C3则减少，并在患者的血清和病变的血管中发现抗动脉抗体和对动脉有强烈亲合力的免疫复合物。Smoler等在20例血栓闭塞性脉管炎中发现7例存在胶原抗体，而对照组无1例存在胶原抗体。Bollinger等和Berlit等则分别在血栓闭塞性脉管炎中发现弹性蛋白抗体。Gulati等认为，吸烟等因素可改变血管抗原性，产生自身抗动脉抗体。由此形成的免疫复合物沉积于患者的血管导致血管炎症反应和血栓形成。
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