最早的抗抑郁药是异烟酰异丙肼，属单胺氧化酶抑制剂。该药不久就被三环类的丙咪嗪所代替，在丙咪嗪基础上，开发了多种三环类、四环类和杂环类抗抑郁药。抗抑郁药的开发理念主要集中在减少副作用、减少药物交互主要和减少过量服用的危险性这三大目标上，直到选择性5羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）研制成功，这三大目标才得以完成。
1.单胺氧化酶抑制剂的作用机制
单胺氧化酶抑制剂与单胺氧化酶结合，阻断其活性，使5羟色胺的代谢减少，从而增加5羟色胺的浓度。单胺氧化酶抑制剂可与含酪胺的食物发生交互作用，引起严重的高血压，危及生命，因此已逐渐淘汰。
2.三环类的作用机制
三环类主要是通过阻断突触前神经末梢对5羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取而起作用。三环类对其它神经递质也有作用，因而有不少不良反应。并且有中枢抑制作用，影响驾驶和操作机器过量时毒性大。
3.SSRI
SSRI可抑制突触前膜对5羟色胺的再摄取，因而可增加突触间隙的5羟色胺浓度。这种抑制作用具有选择性，对其它神经递质作用很小，所以SSRI的副作用也很小，远远少于三环类。SSRI现有4种，氟西汀、帕罗西汀、舍曲林和氟伏草胺。它们疗效相当，副作用也差不多，但各有一些细微的差别，如氟西汀兴奋作用较强，帕罗西汀镇静作用强，氟伏草胺可引起呕吐。
SSRI服用方法较三环类简单，每日一次，无需调整剂量。SSRI的安全性较三环类显著提高，交互作用较少，过量服用也不会致死。由于上述优点，SSRI业已成为抑郁症尤其是内科抑郁症病人的首选用药。
4.电休克和认知疗法
一般需要在药物治疗的基础上进行，由于安全性问题和操作复杂，不适合有躯体疾病的病人。
