新型抗艾滋化合物被发现

热门文章排行榜 >>2010-02-05 16:48来源:99健康网
导语

  据美国斯克里普斯研究所网站2月3日报道称,该所科学家最近发现了两种化合物,可作用于人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶的新的结合点位,从而为开发出疗效更好、更抗耐药性的新型艾滋病药物奠定了基础。

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  相关研究成果将刊登在3月出版的《化学生物学和药物设计》杂志上。

  蛋白酶抑制剂是艾滋病治疗中广泛使用的药物之一。通常情况下,HIV蛋白酶的形状会表明它的功能。在自我复制过程中,病毒会制成一种长的蛋白链,而蛋白酶会将其碎裂为更短的片段,以使新的HIV病毒粒子最终装配成功。

  蛋白酶分子两侧生有两个剪刀样的襟翼,通过襟翼的开闭来完成从长蛋白链上分离出片段的任务。目前的HIV蛋白酶药物,即是模仿HIV蛋白酶链的某些区域(如裂解位点)的形状,与蛋白酶中空部位的活性位点绑定,从而使蛋白酶失去效能,阻止HIV产生新的传染粒子。

  斯克里普斯研究所亚瑟·奥尔森实验室的研究助理亚历克斯·L·佩里曼,用计算机对一种具有多重抗药性的变异HIV毒株(V82F / I84V)的运动状况进行了模拟。结果表明,抗药性蛋白酶分子的襟翼比普通蛋白酶分子的襟翼会开放更多,且更灵活。当药物进入活性位点绑定凹槽时,要关闭襟翼就需要更多的能量,而目前的药物却无法提供这些能量。其结果是药物不会停留在绑定位点,凹槽还是会被HIV蛋白链所用,从而产生新的传染粒子。

  通过模拟实验,佩里曼及同事确定了解决该问题的方法。如同控制剪刀开闭需要在剪刀柄上施力一样,佩里曼设想,新药物应该能与蛋白酶两侧的可选位点绑定,从末端抑制襟翼,给抗HIV药物以足够的帮助来关闭襟翼,使蛋白酶失效。这些化合物应该是一种“变构片段”,具有小分子结构,可转变分子的力学特性。

  为找到这种化合物,在过去几年里,佩里曼研究小组对数百个化合物片段进行了筛选。他们首先对分子的不同构象进行晶化处理,然后从这些晶体中筛选出一组片段,通过斯坦福同步辐射光源(SSRL)来判定它们中哪一个具有所需的结构特点。最终,研究人员发现了两个采样——片段2-甲基环乙醇和吲哚-6-羧酸。通过附加x射线结晶实验证实,这些片段的确会与蛋白酶的新位点绑定,从而会改变蛋白酶的结构偏好。

  斯克里普斯研究所的助理教授C·戴维·斯托特指出,该研究能使科学家窥探到一个对抗HIV蛋白酶的全新药物设计方法。研究表明,蛋白酶分子具有两个非活性位点绑定凹槽(变构部位),可用来开发对抗HIV的耐药性的新战略。

  佩里曼则称,实验证实了计算模型假设,即HIV蛋白酶具有除活性位点外的表面凹槽,可将药物绑定。以这些位点为靶点的药物可使现在的活性位点抑制药物更有效。而将非活性位点作为药物标靶的战略对其他疾病也有效果,尤其是当存在基因突变导致抗药性出现时更是如此。这两个新化合物十分微小,仅是“片段”,因此目前还不能指望它们成为强力抑制剂。但这是一个开始,佩里曼表示,这一研究结果为开发新型的抗艾滋病药物奠定了结构基础。

(责任编辑:实习:土著)

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