一期梅毒表现为硬下疳及硬性淋讨好炎，但短缺全身症状，硬下疳被作为一期梅毒的标记。一期梅毒时常与以下几种病发生误诊情况：
白塞氏(Behcet)病
可在外阴部发生溃疡女性亦可见于阴道，子宫颈。溃疡较深有轻微瘙痒，损害无硬下疳特征，常继发口腔溃疡眼损害(虹膜睫状体炎，前房积脓等)，小腿结节性红斑及游走性关节炎等梅毒血清反应阴性。
结核性溃疡
亦多见于阴茎龟头。皮损亦为单发孤立浅在性园形溃疡，表面常有结痂自觉症状轻微，可检见结核杆菌。常伴有内脏结核
急性女阴溃疡
下疳型者类似硬下疳但不硬，炎症显著，疼痛分泌物中可查见粗大杆菌。
固定性药疹
可见于阴茎包皮内叶冠状沟等处，为鲜红色红斑，可形成浅在性糜烂自觉痒，不痛，无硬下疳特征有服药史，梅毒血清反应阴性。
软下疳
亦为性病之一有性接触史，由杜克雷(Duery)嗜血杆菌引起。潜伏期短(3-4日)发病急，炎症显著，疼痛性质柔软，皮损常多发，表面有脓性分泌物可检见杜克雷嗜血杆菌，梅毒血清试验阴性。
生殖器疱疹
初起为微凸红斑1、2日后形成簇集性小水疱疹，自觉痒痛不硬，1-2周后可消退，但易复发组织培养为单纯疱疹病毒，Tzank涂片检查阳性。PCR检测疱疹病毒DNA为阳性
下疳样脓皮症
病原菌为金黄葡萄球菌或链球菌皮损形态与硬下疳类似，但无典型软骨样硬度，周围无暗红色浸润无不洁性交史，梅毒螺旋体检查阴性。附近淋巴结可肿大但皮损愈后即消退。
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