梅毒心血管病患者有冶遊史，有典型的梅毒或晚期梅毒的临床表现，阳性的梅毒血清学反应，诊断并不很困难。但应与风湿性瓣膜病，动脉粥样硬化性心脏病产生的心脏杂音和一些其他疾病鉴别。
（一）心脏瓣膜杂音的鉴别：
1.主动脉瓣区舒张期杂音：梅毒性主动脉根部扩张引起的主动脉瓣返流杂音，由于根部扩张所以在胸骨右缘第二肋间隙杂音听得最响。而风湿性主动脉瓣返流，由于往往伴有二尖瓣病变右心室扩大，使心脏转位，所以舒张期杂音在胸骨左缘第3肋间隙最响。
2.主动脉瓣区收缩期杂音：梅毒性主动脉瓣返流时在该区可以听到响的拍击样收缩早期喷射音和收缩期杂音。而风湿性主动脉瓣狭窄的杂音音调较高尖，在收缩中、晚期增强。主动脉粥样瓣环钙化近侧主动脉扩张虽瓣膜本身无狭窄病变（相对性狭窄），也可以听到收缩期喷射性杂音，但在收缩早期增强，而且杂音时间持续较短。
3.二尖瓣区舒张期杂音：梅毒性主动脉瓣严重返流到左心室的血流冲击在二尖瓣主瓣上，产生功能性二尖瓣狭窄引起舒张期隆隆样杂音（Austin-Flint杂音），无收缩期前增强，不伴有心尖部第一心音增强和二尖瓣开放拍击音，而风湿性二尖瓣狭窄引起的舒张期隆隆样杂音伴收缩期前增强，心尖部第一心音增强和二尖瓣开放拍击音。
（二）梅毒血清学假阳性反应的鉴别：
1.VDRL假阳性反应：在疾病的急性感染期（在6个月以内），要与非典型肺炎、疟疾和其他细菌或病毒感染鉴别。在疾病的慢性感染期（在6个月以上），要与自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮），吸毒，麻风和少数老龄人的假阳性反应鉴别。这些假阳性的效价在1∶8或更低，这些病人应长期跟踪观察。
2.FTA-ABS假阳性：系统性红斑狼疮的病例有假阳性反应。这可能是一种链珠状的荧光是由于抗DNA抗体引起的、不同于真正梅毒阳性结果，应严密随访。
（三）心绞痛的鉴别：
心绞痛是梅毒性冠状动脉口狭窄最常见的临床表现，由于病程进展缓慢，并得到侧枝循环的支持，所以很少发生心肌梗塞，当然不免同时合并有冠状动脉粥样硬化的存在。发病年龄比冠心病要早，常于夜间发病、发作持续时间较长。
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