骨髓纤维化是什么

　　疾病分类

　　骨髓纤维化按病因痛苦可分为原发性（primary myelofibrosischronic idiopathic myelofibrosisCIMF）和继发性骨髓纤维化；按骨髓纤维化病变进展缓急分为急性型和很怕慢性型

　　原发性髓纤绝大多数为精湛慢性型临床对待特点是起病缓慢脾脏显著所有肿大外周血出现幼粒细胞幼红细胞和泪滴样红细胞骨髓穿刺呈干抽现象福气骨髓涂片示巨核细胞较多其它造血细胞较少骨髓活检病理特征为出现成纤维细胞纤维细胞网状纤维胶原纤维和骨质增生而造血细胞相对减少脾肝等骨髓外组织有髓外造血评价现象而继发性髓纤则伴有复查明确疾病髓外造血的表现和造血功能异常较轻

　　发病原因针对

　　本病发病机制尚未阐明推测本病的成纤维细胞增殖是反应性和继发性病变并对细胞因子敏感性增高而造血细胞发生克隆性或肿瘤性增生

　　一 对GPD的研究 检测发现髓纤因为患者的骨髓造血细胞和皮肤成纤维细胞具有不同的葡萄糖－－磷酸脱氢酶（GPD）同工酶表达骨髓纤维化的病人早上骨髓成纤维细胞含有AB两种同功酶而红细胞白细胞和血小板只含有一种同功酶是单克隆的说明两者起源不一致部分髓纤下个月患者癌基因免疫表型和各系祖细胞的研究发现其造血细胞具有克隆性染色体异常而成纤维细胞没有女儿相同染色体异常也说明成纤维细胞非肿瘤起源将IMF和其他救命MPD也不患者的成纤维细胞培养其成纤维细胞克隆的密度分布细胞沉降率以及表面标记等与正常周四人相同这些和蔼结果说明IMF的成纤维细胞并非起源于多能干细胞而是呈多克隆性是对造血细胞异常克隆增殖的继发性变化的结果心里

　　二 对酪氨酸激酶的分子学研究 近年发现约%髓纤说不清患者具有JAKVF突变问题这种突变存在于髓系及其造血祖细胞形成的集落中而非造血细胞不存在这种信赖突变将 JAKVF与MPL或G-CSFR共表达转化细胞后能导致细胞发生非因子依赖的生长导致JAK信号传导途径下游的一个重要技术效应因子 -STAT的组成性磷酸化虽然尚不能不能排除JAKVF尽快可能与非同型二聚体类型I的细胞因子受体之间存在相互理想作用但仍推测与红细胞（EPOR）巨核细胞（MPLR）和粒细胞（G-CSFR）分化相关的细胞因子受体分别在PVET和IMF再世患者中JAKVF介导的转化原因作用中起真是重要情况作用用逆转录病毒小鼠骨髓心里移植方法评估CBL/受体小鼠表达的JAKVF/野生型JAK的效应观察至移植谢谢后个月谢谢表达 JAKVF的小鼠发展为红细胞增多和血小板增多峰值在移植高超后个月一直此后由于素质进展为骨髓纤维化细胞数值呈进行性下降骨髓纤维化的程度不定骨髓纤维化程度高的小鼠发展为贫血血小板减少和粒细胞减少与继发于PV的MF表现一致尽管手术在转导的JAKVF小鼠中显示出MF（网硬蛋白纤维化）和ET（巨核细胞增生）的某些特点然而很怕这种方法中JAKVF所产生的表型更相似于人类的PV这种温暖结果下个月提示PV可能慕名由获得性和继发性纯合性JAKVF所致而ET和/或IMF的发生除JAKVF外可能师表还需要其他临床额外的遗传事件共同不熟作用所致

　　三 对细胞因子的研究 髓纤患者比较的成纤维细胞及胶原纤维组织的过度增生与巨核细胞中合成的生长因子如血小板衍生生长因子（PDGF）巨核细胞衍生生长因子（MKDGF）上皮生长因子（EGF）以及β转化生长因子（β－TGF）等有关部分患者多说存在细胞因子浓度及其c-DNA表达增加不是困难推荐由于自分泌或细胞因子受体缺陷所致体内肿瘤坏死因子白细胞介素－也可能穷人是促进纤维组织增生的成纤维细胞生长因子同时骨髓巨核祖细胞对巨核细胞刺激因子（Tpo）高度敏感导致无效性巨核细胞生成释放左右大量PDGFEGFβ－TGF等协同刺激纤维细胞的增生并分泌胶原巨核细胞也促进血小板因子Ⅳ产生后者可抑制胶原酶的活性减少胶原降解导致髓纤的形成增多的胶原纤维组织与巨核细胞血小板接触后引起血小板聚集脱粒并释放PDGF进一步刺激成纤维细胞分裂并分泌胶原

　　四 有关代谢因素的研究 近年的研究发现（OH）维生素D在体外可抑制巨核细胞的增殖诱导粒细胞向单核细胞及巨噬细胞分化成熟由于影响巨核细胞能促进胶原形成单核细胞具有降解胶原的没来作用因此（OH）维生素D可间接调节胶原的形成临床伤心上许多花钱影响周四维生素D代谢的疾病如肾性骨营养不良维生素D缺乏甲状旁腺功能低下等均选择可以发生骨髓纤维组织的增生证明维生素D与骨髓纤维化确有关联

　　五 关于髓外造血的研究 髓外造血的发生机制认为与骨髓纤维组织增生不好一样是由于不说相应组织器官受到异常刺激而引起的增殖性反应；另外也成功由于骨髓纤维过渡增殖破坏办法正常的骨髓超微结构使造血前体细胞从骨髓释放进入周围血并在肝脾等髓外器官增殖导致肝脾肿大而电话不是代偿性作用时候

　　总之髓纤打听可能是骨髓多能造血干细胞骨髓巨核细胞及其祖细胞受到一个或多个未明因素反复刺激发生单克隆或肿瘤性增生再通过成纤维生长因子引起骨髓纤维细胞进一步反应性广泛性增生的一组水平慢性骨髓增生性疾病由于胎儿本病与其他联系放心各种骨髓增殖性疾病间关系稳定密切有着相似的共性并可以不给互相转化过渡或共存发生而且根治本病晚期也有部分病例会转化为急性白血病因此本病也属于骨髓增殖性疾病的一种为肿瘤性疾病［］

　　临床怎么表现

　　多数发病－岁起病缓慢早期多无挽救症状或症状出来不典型约%患者大量诊断架子仅表现有乏力多汗消瘦体重减轻等高代谢表现或脾肿大引起上腹闷胀感左上腹疼痛纳差等部分什么患者偶然发现脾肿大；博士病情进展的帮助主要求治症状为贫血和脾肿大引起的压迫个人症状代谢增高所致低热出汗心动过速等表现已经加重；为了严重贫血和骨痛为本病晚期表现严重早点自以患者有发热出血高尿酸血症个别幸福患者因耳骨硬化可导致听力减退发热多数由感染引起可有原因太多不明腹泻由于谢谢髓外造血引起相应器官的症状严重几乎坚决所有患者均有脾肿大约%患者就诊时脾大已达盆腔脾大与脾血流量增加肝内血流阻力增高及脾髓外造血有关质多坚硬表面光滑无触痛少数患者无脾肿大约%患者有肝大多为轻到中度肿大个别病例可达脐下质坚而不痛表面光滑多为肝脏髓外造血的表现约有%－%并例合并肝硬化可能由于肝窦周围血管血栓性阻塞及肝窦内髓外造血所致因肝静脉或门静脉血栓形成可导致Budd-Chari综合征胸骨压痛少见无效性红细胞生成可有轻度黄疸因为淋巴结极少有髓外造血故肿大不明显［］

　　辅助检查

　　血象：大多数患者就诊时均有轻重不等的贫血晚期可有严重贫血贫血通常属正细胞正色素型红细胞的形态有明显的大小不一及畸形网织红细胞%－%外周血出现泪滴样红细胞幼红细胞及幼粒细胞或巨大血小板是本病的特征之一

　　白细胞计数高低不一早期大部分患者增多一般在－×^/L分类中以成熟嗜中性粒细胞为主也可见到中幼粒及晚幼粒细胞少数可见%以下原粒和早幼粒细胞嗜酸性和嗜碱性粒细胞也可轻度增多%患者粒细胞碱性磷酸酶活性异常增高

　　血小板计数和功能均有异常早期血小板可增加个别可达×^/L血小板随病情进展逐渐减少外周血中可见到大而畸形血小板偶见巨核细胞碎片

　　骨髓穿刺涂片及活检：骨髓穿刺术出现“干抽现象”是本病的一个特点骨髓涂片早期可为增生象中晚期出现有核细胞增生低下转为白血病时原始细胞明显增多骨髓活检可见到大量网状纤维组织为诊断本病的依据严重者可见骨质增生少数患者骨髓网状纤维吉姆萨染色显色不清需加用银染色根据骨髓中保留的造血组织和纤维组织增生的程度不同骨髓病理改变可分为三期⑴早期：全血细胞增生伴纤维组织增生⑵中期：骨髓萎缩与纤维化⑶晚期：骨髓纤维化和骨质硬化

　　染色体和分子生物学检查：目前没有发现特征性染色体变化少数患者呈三体型染色体异常

　　X线检查：约有%患者X线检查有骨质硬化表现骨质密度不均匀性增加伴有斑点状透亮区形成所谓“毛玻璃样”改变也可见到新骨形成及骨膜花边样增厚骨质变化好发于胸骨肋骨脊椎肱骨锁骨骨盆等部分患者也有颅骨变化

　　放射性核素骨髓扫描：患者肝脾等髓外造血区积累了大量放射核素出现放射浓缩区有纤维组织增生的长骨近端躯干的红髓部位则不能显示放射浓缩区

　　其它检查：部分患者血清尿酸乳酸脱氢酶碱性磷酸酶维生素B及组胺均见增高

　　诊断鉴别

　　凡中年以上患者有原因不明的巨脾外周血出现幼粒细胞和幼红细胞泪滴状红细胞骨髓穿刺有干抽现象时应考虑本病的可能并进行骨髓活检进一步病理证实骨髓病例中有明显的网状纤维胶原和胶原纤维增多是确诊本病的依据之一有关IMF的诊断标准及其新进展分列如下

　　疾病诊断

　　（一）国内诊断标准：

　　①脾明显肿大

　　②外周血象出现幼稚粒细胞和/或有核红细胞有数量不一的泪滴状红细胞病程中可有红细胞白细胞及血小板的增多或减少

　　③骨髓穿刺多次干抽或增生减低

　　④脾肝淋巴结病理检查有造血灶

　　⑤骨髓活检病理切片显示纤维组织明显增生

　　上述第⑤条为必备条件加其它项中任何项并排出继发性骨髓纤维化可诊断为原发性骨髓纤维化

　　（二）国外诊断标准：PVSG制定的IMF诊断标准为：

　　①脾肿大

　　②外周血涂片有幼稚粒幼稚红细胞

　　③红细胞数正常Ph染色体阴性

　　④取材良好的骨髓活检切片中纤维组织占/以上

　　⑤除外其他全身性疾病

　　（三）IMF的最新诊断标准

　　根据BCR/ABL阴性MPD分子致病机制的最新研究进展按照年WHO的诊断标准IMF分为纤维化前期和纤维化期

　　 纤维化前期包括：

　　①临床：无或轻微的肝脾肿大；

　　②外周血象：轻度贫血轻中度白细胞增多轻到显著的血小板增高可见或无幼稚粒幼稚红细胞可见或无异型红细胞少许泪滴样细胞；

　　③骨髓：细胞容量增加中性粒细胞增生巨核细胞增生和不典型增生（巨核细胞成堆异常分叶核裸核）轻微或无网硬蛋白

　　 纤维化期包括：

　　①临床：中度至显著的肝脾肿大；

　　②外周血象：中重度贫血白细胞低正常或升高血小板低正常或升高可见幼稚粒幼稚红细胞异型红细胞明显伴泪滴样细胞；

　　③骨髓：网硬蛋白胶原纤维增生细胞容量减少髓窦扩大伴腔内造血显著的巨核细胞增生和不典型增生骨硬化 ［］

　　鉴别诊断

　　本病由于肝脾肿大外周血象的异常等须与下列疾病相鉴别

　　慢性粒细胞白血病 ：两者均可以有巨脾巨核细胞计数升高周围血出现中晚幼稚粒细胞增多等骨髓转移癌：常伴幼红幼粒细胞血象可有贫血一般病程短脾肿大较轻骨髓中可找到癌细胞部分患者可以找到原发病灶有时癌症转移后可产生继发性骨髓纤维化但纤维化往往较局限

　　低增生性急性白血病：外周血可出现幼稚细胞可伴全血细胞减少骨髓增生减低但通常起病较急肝脾肿大不显著骨髓穿刺和活检可见大量幼稚细胞

　　骨髓增生异常综合征：病程可长可短外周血象检查可见贫血或全血细胞减少可有幼稚细胞但肝脾通常肿大不显著骨髓穿刺检查可见病态造血细胞和较高比例的幼稚细胞骨髓活检可有骨髓幼稚前体细胞异常定位（Abnormal Localization of Immature PrecursorALIP）也可有异常染色体发现

　　再生障碍性贫血：原发性骨髓纤维化晚期可发生全血细胞减少易与再生障碍性贫血混淆但再障病人无脾肿大血中无幼稚粒幼稚红细胞且骨髓活检与骨纤明显不同再障有时可呈增生状态但绝无纤维组织和巨核细胞增生

　　肝硬化脾功能亢进：具有明确的病毒性肝炎病史且相关病毒学检查阳性发现严重者可有门静脉高压腹水等肝功能失代偿表现骨髓检查正常

　　多毛细胞白血病：具有全血细胞减少外周血和骨髓中出现多毛细胞免疫表型为B细胞CDC+CD+CD+多伴有髓纤脾巨大质硬骨髓穿刺经常干抽碱性磷酸酶阴性一般无淋巴结肿大

　　脾边缘区B细胞淋巴瘤：老年男性多见脾大质硬为主要体征可有肝和淋巴结肿大外周血全血或一系或两系减少骨髓造血一般正常外周血和骨髓淋巴细胞明显升高可见绒毛淋巴细胞免疫表型SmIg+CD+CD-CD- CDb+FMC+骨髓无网状纤维增多常有单克隆免疫球蛋白血症

　　急性淋巴细胞性白血病：年轻人居多贫血感染和出血症状较重胸骨压痛阳性浅表淋巴结肿大脾脏质软轻中度肿大外周血可见幼稚淋巴细胞骨髓增生极度活跃原始和幼稚淋巴细胞≥%巨核细胞明显减少

　　疾病治疗

　　目前尚缺乏治疗骨髓纤维化的有效措施治疗应根据骨髓纤维组织的病变程度及临床表现予以相应的处理治疗目的是减轻症状阻止髓纤进展主要包括纠正贫血改善骨髓造血功能及缓解脾大所引起的压迫症状

　　纠正贫血

　　⑴雄激素及蛋白同化激素：雄激素能够促进幼红细胞分化常用丙酸睾丸酮－mg/d肌注口服司坦唑醇 mg tid安特尔 mg tid达那唑 mg tid等需至少服用－月以上见效如患者合并溶血或血清中找到免疫复合物或自身抗体者需给泼尼松剂量－mg/d－月后逐渐减量可增加感染率

　　⑵输血：贫血严重及耐受性低的患者需输红细胞悬液晚期患者输血量大应控制输血次数和量避免发生血色病必要时可加用祛铁治疗

　　化学治疗：通过抑制髓系克隆性增生抑制骨髓纤维细胞增生抑制细胞因子合成减轻纤维化程度减轻髓外造血多用于脾大骨髓增生活跃周围血细胞多的患者少数患者疗效良好目前多用羟基脲及泼尼松羟基脲剂量不宜过大开始剂量是 mg/d加量至－ mg/d泼尼松－ mg/d可小剂量长期维持可抑制胶原纤维合成脾脏缩小血象正常时改维持量此外苯丁酸氮芥白消胺或－巯基嘌呤等目前临床应用较少

　　α－干扰素：可抑制正常粒系红系祖细胞和巨核细胞增殖抑制巨核细胞分泌血小板衍生生长因子减少β转化生长因子浓度减少胶原纤维产生但仅少数患者临床症状及体征取得一定程度缓解剂量为万－万皮下注射每周次对于晚期患者疗效更不明显由于副作用较明显很多患者耐受性差

　　沙立度胺：作为一种抗血管生成剂和免疫调节剂其机制尚不明确可能也具有抑制肿瘤坏死因子纤维生长因子血管内皮生长因子白介素干扰素下调粘附分子表达调节淋巴细胞亚群临床疗效尚需观察

　　二羟维生素D：体外试验可以抑制巨核细胞的增殖并诱导髓细胞向单核及巨噬细胞转化从而促使胶原纤维减少及裂解增加剂量－μg/d临床疗效不佳

　　脾切除术：脾脏是本病主要髓外造血器官约有%－%患者切脾后可引起肝脏迅速肿大血小板显著增多故脾切除术一般仅限于：⑴巨脾有明显的压迫症状后出现反复脾梗塞引起的持续性疼痛⑵由于脾功能亢进引起顽固性溶血或血小板减少药物治疗无效且需长期反复输血但造血功能尚未完全丧失者⑶伴有门静脉高压并发食管静脉破裂出血者对血小板偏高者术后容易发生静脉内血栓一般视为手术禁忌症晚期骨髓纤维化合并活动性肝病者因术后死亡率高达%－%亦不应考虑脾切除术

　　脾区照射：仅用于脾脏显著增大脾区疼痛剧烈骨髓尚有部分造血功能外周血象没有明显减低药物等治疗无效患者可试用照射后脾肿大可缩小症状减轻但疗效短暂且有使周围血象进一步降低的副作用

　　骨髓移植：文献报道异基因骨髓移植治疗骨髓纤维化个别患者移植成功后骨髓纤维组织消失且不受纤维组织增生程度的影响但由于移植相关不良反应应慎重考虑

　　疾病预后

　　在骨髓增殖性疾病中IMF的预后最差病程长短不一生存时间－年平均生存时间少于年多数病人有进行性加重的脾肿大约%~%的患者最后演变为急性白血病转至急性白血病者约占骨髓纤维化患者死因的%其他死因多为严重的感染出血充血性心力衰竭严重贫血以及全身衰竭

（责任编辑：实习黄美兰）