新生儿迁延性胆汁淤积性黄疸的原因是什么?

热门文章排行榜 >>2012-02-07 16:29来源:99健康网
导语

婴儿胆汁淤积(cholestasis)是指因肝细胞损伤及(或)肝内、外胆管阻塞所致的婴儿胆汁排泌持久减少。临床主要表现为高结合胆红素血症[即血直接胆红素>25.5μmol/L(1.5mg/dl),或直、总胆之比>20%]、肝脾肿大、肝功能异常及脂肪吸收不良。

  (一)发病原因

  婴儿胆汁淤积症病因很多,见图1,主要可分为肝细胞损害、肝内胆管及肝外胆管疾病三大类。仅就其中一些主要病因分述于下:

  1.病毒性肝炎 至今尚无甲肝病毒(HAV)经胎盘引起婴儿宫内感染的报道。我国是肝炎高发地区,孕母多数具有甲肝IgG抗体,使婴儿获得被动免疫,因此3个月以下婴儿发生甲肝的机会甚小。

  乙型肝炎(HBV)及HBsAg携带者可通过产时、宫内及产后发生母婴传播,以产时感染为主要途径,母婴感染率为20%~50%,母HBeAg阳性者,感染率更高,但被感染婴儿多在生后3个月起,HBsAg陆续开始阳转,其中少数伴ALT轻度增高。HBV宫内感染率一般报告为2.5%~7.7%,但近年通过脐血淋巴细胞及(或)血清HBV DNA测定,证实宫内感染率可高达22%。HBV宫内感染,除极个别曾报告引起暴发肝炎外,一般均表现为HBsAg持续或一过性阳性,罕见引起胆汁淤积症状。HBV产后感染,发病多在3个月以后。因此3个月以内发病的胆汁淤积,由HBV引起者,实际并不多见,尤其母HBsAg等阴性者。

  近年已证实丙肝病毒可通过母婴传播,婴儿多在生后3~12周发病。

  2.巨细胞包涵体病毒(CMV) 在我国CMV是引起胆汁淤积最主要病原,一般报告约占25%左右。近年采用聚合酶联反应(PCR)技术,检测婴儿肝炎病儿尿中CMV DNA,结果阳性率高达67%~78.3%,而健康儿童对照仅为14.7%~36.8%(P《0.01)。

  我国孕母CMV IgG抗体阳性率达94.6%,但婴儿中胆汁淤积发生率远没这么高,这是因为母CMV IgG抗体可通过胎盘,使婴儿获一定保护,婴儿产时,宫内感染CMV后,90%以上并无症状,有症状者部分有胆汁淤积症状,且预后良好。CMV产后感染多引起呼吸道症状,罕见引起胆汁淤积。

  诊断确立需根据从病儿尿或分泌物中检测到CMV(包括CMV抗原或DNA),或血清CMV IgM阳性。CMV IgG抗体阳性不能诊断为CMV感染,因其可来自母体,除非双份血清滴度4倍增高,或2个月时滴度高于母亲。

  3.弓形虫病(toxoplasmosis) 国内人群感染率地区差别较大,报告由1.4%~38.6%,一般《8%,农村显著高于城市。先天弓形虫感染可引起流产、早产及死产;存活病例可为隐性感染,也可出现症状,后者主要表现为中枢神经系及眼的病变,部分病儿可引起胆汁淤积。有人对75例胆汁淤积进行血清弓形虫抗体检测,阳性率为9.3%,而正常对照组为2.5%,说明弓形虫是婴儿肝炎病原之一。由于本病药物治疗有效,因此及时诊断十分重要。先天感染诊断可根据血清弓形虫IgM抗体阳性(如间接荧光抗体试验)或体液中检测到弓形虫(包括其抗原或DNA阳性)。本病对磺胺、乙胺嘧啶、螺旋霉素及克林霉素均有效。

  4.静脉高营养 新生儿采用静脉营养2周以上,20%~35%小儿可发生胆汁淤积,早产儿可达30%~50%。已证实主要与氨基酸有关。停用静脉营养1~4个月,肝功能及肝病理变化一般均可恢复。

  5.α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)缺乏 α1-AT是一种糖蛋白,由肝脏合成,具有较强蛋白酶抑制作用。缺乏时引起肝损害的确切机制尚不详。

  本病属常染色体共显性遗传,根据基因凝胶电泳,人群中至少有24种蛋白抑制物(Pi)等位基因。正常人为PiMM,由α1-AT缺乏所致胆汁淤积病儿均为PiZZ型。西方人中PiZZ约占1/1600~2000活产儿,其中仅11%~20%发生胆汁淤积,7%仅有肝功能异常,余均无症状。欧美文献中,胆汁淤积由α1AT缺乏引起者占5%~18%,日本有少数病例。近年人群调查我国99%以上人为PiMM型,尚未发现有PiZZ基因。

  6.Zellweger综合征 又称脑-肝-肾综合征。其特点是智能低下、特殊面容(前额突出、前囟大、眼距远、有内眦?a href=“http://jck.39.net/jiancha/huaxue/bian/4e794.html” target=“_blank” class=blue》钙?、严重肌张力低下、多发性骨骼畸形,如软骨钙化,股骨骺脱离。肾脏皮层囊肿多无症状。本病系胆酸代谢异常所致。病儿多在6个月以内死亡。

  7.肝内胆管发育不良 本症可分两型:

  (1)Alagille-Watson综合征:又名动脉肝脏发育不良(arterio-hepatic dysplasia)。此型预后良好,很少发展为肝硬化。

  (2)无症状型:无上述表现,临床难与胆道闭锁及特发婴儿肝炎区分。预后差,进行性发展为肝硬化。诊断主要依靠肝活检。

  8.胆汁黏稠综合征(inspissated bile syndrome) 一般都发生在新生儿严重溶血症后。正常人的结合胆红素80%~90%为二葡萄糖醛酸胆红素。新生儿肝脏葡萄糖醛酸转移酶活性低,当溶血产生大量游离胆红素时,结合胆红素多数以一葡萄糖醛酸胆红素被排至胆道,该结合胆红素溶解度低,容易形成沉淀而阻塞胆管。

  9.其他罕见的肝内胆管疾病 Byler病仅发生在Amish家族成员,后期多发展为肝硬化。Caroli病,又名肝内胆管囊性扩张。其特点是:肝内胆管呈节段性扩张,易并发结石、炎症及肝脓肿,无肝硬化表现,肾小管亦有扩张。本病可借X线胆管造影、B超、CT等诊断。病变范围较局限者可外科治疗。

  良性复发性胆汁淤积,婴儿期开始反复发作胆汁淤积,每次发作持续3~4个月,缓解期肝功能及肝活检均恢复正常,血胆酸可仍增高。多次发作不引起慢性肝病,预后良好。遗传性胆汁淤积伴淋巴水肿,又名Aagenes综合征,仅见于挪威人后代,有报告后期可发展为肝硬化。

  10.先天性胆道闭锁 发生率约为1/(8000~20000)活产儿,黄种人更多见。女多于男,约为2∶1。目前认为本病并非先天畸形,而是局部炎症病变的结果。理由归纳如下:

  (1)缺乏家族史:流产儿,早产儿几乎见不到本病。

  (2)本病肝脏病理与婴儿肝炎有相似处:如均有肝细胞巨形变及炎症浸润。不少病儿胆道闭锁手术引流成功,但肝内病变仍可继续发展为肝硬化。

  (3)本病具有CMV、风疹或肠道等病毒感染者,较对照组明显高。

  (4)曾报告个别病例新生儿期开腹手术时胆管畅通,但几周或几个月后尸检或第2次开腹探查,发现为典型的胆道闭锁。1974年Landing提出,婴儿特发肝炎、先天胆道闭锁、胆总管囊肿及肝内胆管发育不良可能是同一种病因所致的不同表现,建议统称为婴儿阻塞性胆管病(infantile obstructive cholepathy)。

  11.其他肝外胆管疾病 胆总管囊肿大小各异,5~300ml。可引起胆总管完全梗阻,临床表现似胆道闭锁。长时采用静脉高营养婴儿,及新生儿溶血症患儿,胆石症发生率增加。超声检查有助于诊断。

  胆汁淤积伴进行性腹胀,脐及腹股沟皮肤黄染,应想到胆总管自发穿孔。腹水含胆汁支持诊断。

  (二)发病机制

  1.胆汁排泌的生理 胆汁中含有胆酸,它可增加胆汁分泌,并促进结合胆红素、胆固醇、磷脂及其他脂溶性有机物(包括某些药物)从胆汁中排泄。当胆酸进入十二指肠后,它可使脂肪乳化,并能与脂肪分解产物形成水溶性微粒(micelle),以便脂肪被肠黏膜所吸收。胆酸是由血中胆固醇经肝细胞代谢所产生,在细胞内与甘氨酸及牛磺酸结合后,被排至毛细胆管,进入肠道,协助脂肪吸收后,大部在回肠末段被吸收,进入门脉及肠-肝循环,可被重新利用。肝细胞将胆固醇转变为胆酸的反应,受血胆酸浓度调控,胆酸增高时,可抑制此反应,降低时则促进此反应。

  2.病理生理及临床特征 胆汁淤积时可引起以下病理生理改变及临床后果。

  (1)正常通过胆汁排泄的物质,被潴留或反流至体内,使其血浓度升高,并产生相应的临床表现。如高结合胆红素血症,引起黄疸;高胆酸血症,可致皮肤瘙痒;高胆固醇血症,严重时可致黄色瘤。血清磷脂、脂蛋白X均增高。对某些药物、造影剂,如磺溴酞钠(BSP),131I玫瑰红等的排泄也发生障碍。

  (2)肠道内胆汁减少或缺如、结合胆红素减少时,引起粪色淡或呈灰白色;胆酸减少,导致脂肪及脂溶性维生素吸收障碍,患儿可发生脂肪泻,营养不良,生长发育停滞及脂溶性维生素缺乏症。维生素A缺乏可出现毕脱斑,皮肤、黏膜角化;D缺乏引起佝偻病、手足搐搦症;E缺乏可致神经肌肉退行性变、近端肌萎缩;K缺乏可引起颅内、胃肠道等出血,血凝血酶原时间延长。

  (3)原发疾病所致的肝细胞损伤及(或)胆管内胆汁淤滞,常可引起肝脏有局灶性坏死、肝细胞巨形变、肝脾肿大及肝功能异常,如谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、5-核苷酸酶及甲胎蛋白升高,白蛋白及凝血因子合成障碍。病变进展,可发展为胆汁性肝硬化,最终引起门脉高压症及(或)肝功能衰竭。但临床多数病儿可顺利恢复。

(责任编辑:实习廖颖萍)

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